Η πόλη των Τρικάλων είναι χτισμένη πάνω στην αρχαία πόλη Τρίκκα ή Τρίκκη, η οποία ιδρύθηκε γύρω στην 3η χιλιετία π.Χ. και ονομάστηκε έτσι από τη νύμφη Τρίκκη, κόρη του Πηνειού ή κατ άλλους του Ασωπού ποταμού. Η πόλη ήταν σημαντικό κέντρο της αρχαιότητας, καθώς εδώ έζησε και έδρασε ο Ασκληπιός, που σήμερα αποτελεί έμβλημα του Δήμου Τρικκαίων, ο οποίος ήταν και βασιλιάς της πόλης. Στην περιοχή υπήρχε μάλιστα ένα από τα σημαντικότερα και αρχαιότερα Ασκληπιεία της εποχής. Η πόλη φέρεται επίσης, με βάση τον “Κατάλογο Νηών” στην Ιλιάδα του Ομήρου να συμμετέχει στον Τρωικό πόλεμο στην πλευρά των Ελλήνων, με τριάντα πλοία και αρχηγούς τους γιατρούς γιους του Ασκληπιού Μαχάωνα και Ποδαλείριο. Η πόλη υπήρξε πρωτεύουσα βασιλείου κατά τη μυκηναϊκή εποχή και αργότερα αποτέλεσε κέντρο του κράτους της Εστιαιώτιδας που καταλάμβανε περίπου τη σημερινή έκταση του νομού Τρικάλων και περιγράφεται από το γεωγράφο Στράβωνα.
Κατά τους ιστορικούς χρόνους, η πόλη της Τρίκκης και η γύρω περιοχή του ποταμού γνώρισε ανάπτυξη. Έπεσε στα χέρια των Περσών το 480 π.Χ., ενώ περίπου δέκα χρόνια αργότερα προσχώρησε στη νομισματική ένωση Θεσσαλέων. Το 352 π.Χ. ενώθηκε με τη Μακεδονία του Φιλίππου Β΄. Έγινε θέατρο σκληρών μαχών ανάμεσα σε Μακεδόνες και Ρωμαίους, κατά την εισβολή των τελευταίων στην Ελλάδα, καθώς ο Φίλιππος Ε΄ και ο γιος του Περσέας προσπαθούσαν να την κρατήσουν ελεύθερη, χωρίς τελική επιτυχία αφού το 168 π.Χ. κατακτήθηκε.
Τους πρώτους μετά Χριστόν αιώνες η πόλη και η περιοχή γνώρισε όλους τους τότε εισβολείς στο Βαλκανικό χώρο: Γότθους (396), Ούννους (447), Σλάβους (577), Βούλγαρους (976-1025), Νορμανδούς (1081), Καταλανούς (1309-1311) και από το 1204 τους Φράγκους, ενώ για ένα σύντομο διάστημα ξαναγύρισε στη Βυζαντινή αυτοκρατορία και το Δεσποτάτο της Ηπείρου. Στις αρχές της χιλιετίας η πόλη παρουσιάζεται για πρώτη φορά με το σημερινό της όνομα, Τρίκαλα, στην Αλεξιάδα της Άννας Κομνηνής. Η πόλη κατακτάται τελικά από τους Οθωμανούς το 1393 και μετά από μια παρατεταμένη περίοδο παρακμής γίνεται σημαντικό κέντρο οικοτεχνίας, με ονομαστά μάλλινα υφαντά και προϊόντα δέρματος. Επίσης αποτέλεσε σημαντικό πνευματικό κέντρο, καθώς για ένα μεγάλο μέρος της Τουρκοκρατίας (1543-1854) λειτούργησε εδώ η Σχολή Τρίκκης (και αργότερα Ελληνική Σχολή) στην οποία δίδαξαν γνωστοί διδάσκαλοι της εποχής, όπως ο Διονύσιος ο Φιλόσοφος.
Στις 23 Αυγούστου του 1881, με τη Συνθήκη της Κωνσταντινούπολης, η πόλη περνάει σε ελληνική κυριαρχία, όπως και η υπόλοιπη Θεσσαλία και η Ήπειρος. Θα ξαναβρεθεί υπό Τουρκική κυριαρχία με τον Ελληνοτουρκικό πόλεμο του 1897 για ένα περίπου χρόνο, μέχρι την τελική της ενσωμάτωση στην Ελλάδα (1898). Στη συνέχεια τα Τρίκαλα έπαιξαν βασικό ρόλο στις αγροτικές κινητοποιήσεις των αρχών του 20ού αιώνα εναντίον των τσιφλικάδων και υπήρξαν ο τόπος ίδρυσης του πρώτου Γεωργικού Συνεταιρισμού στην Ελλάδα, το 1906.
Μία από τις μεγαλύτερες καταστροφές που υπέστη η πόλη ήταν η μεγάλη πλημμύρα του Ιουνίου του 1907, όταν την νύκτα στις 3 Ιουνίου μετά από πρωτοφανείς βροχοπτώσεις, «με το καρδάρι» κατά την τοπική έκφραση, ξεχείλισαν όλα τα γύρω ποτάμια, ο Ληθαίος, ο Αγιαμονιώτης, ο Κουμέρκης και ο Σαλαμπριάς με συνέπεια την επομένη το πρωί να έχει μετατραπεί ο κάμπος σε τεράστια λίμνη. Στην πλημμύρα εκείνη έχασαν την ζωή τους 80 κάτοικοι, περίπου 200 οικίες κατέρρευσαν, καθώς και το γυμνάσιο, και χιλιάδες ζώα πνίγηκαν. Οι δε λοιπές καταστροφές υπήρξαν τεράστιες με διακοπή της συγκοινωνίας αφού και η σιδηροδρομική γραμμή είχε παρασυρθεί.
Στη περίοδο της Εθνικής Αντίστασης κατά τη διάρκεια της κατοχής τα Τρίκαλα αποτέλεσαν ιδιαίτερο πεδίο δράσης. Από τα Τρίκαλα καταγόταν ο στρατηγός του ΕΛΑΣ Στέφανος Σαράφης. Στα Τρίκαλα επίσης εκτέθηκε σε δημόσια θέα το κεφάλι του Άρη Βελουχιώτη μετά τον θάνατό του. Η πόλη απελευθερώθηκε από τη ναζιστική κατοχή στις 18 Οκτώβρη του 1944.
